I3C, indol-3-karbinol, hlavním protinádorovým účinkem je vyvolání zástavy G1 fáze v nádorových buňkách. To bylo prokázáno u lidských buněk rakoviny prostaty, buněk rakoviny prsu a buněk rakoviny keratinocytů. I3C inhibuje buněčný růst regulací genů souvisejících s buněčným růstem, včetně down{10}}regulace cyklinů D1, E, cyklin{11}}dependentních kináz 2 a 6 (CDK 2, CDK6) a up{{18} } regulace exprese inhibitorů cyklin-dependentní kinázy p15, p16, p21 a p27 k indukci G1 zástavy v rakovinných buňkách a inhibici proliferace nádorových buněk. V různých nádorových buňkách může I3C regulovat cyklin-dependentní kinázy, ale specifické faktory jsou různé.
Indukce apoptózy nádorových buněk je dalším hlavním protinádorovým účinkem I3C. I3C indukuje apoptózu snížením regulace anti-apoptotických genových produktů Bcl-2, Bcl-xL, survivinu, inhibitoru proteinu apoptózy (IAP), IAP souvisejícího s chromozomem X- (XIAP) a Fas-asociovaný protein smrticí domény-jako Interleukin-1-konvertující enzym inhibiční protein (FLIP), up-reguluje proapoptotický protein Bax; uvolňuje mitochondriální cytochrom C, aktivuje dráhy kaspázy 9 a kaspázy-3 a další dráhy. Mnoho reakcí bylo vysoce závislých na buněčném prostředí, což naznačuje různé mechanismy, které jsou základem inhibice růstu.
The phosphoinositide 3-kinase/serine-threonine kinase (PI3K/Akt) pathway is a major branch of the receptor tyrosine kinase pathway and is an important growth factor pathway in the body, which can activate anti-apoptotic mechanisms and promote Processes such as glucose metabolism and protein synthesis, thereby promoting cell growth and proliferation. PI3Ks are divided into type I, type II, and Type II. The most widely studied type I PI3K, which can be activated by cell surface receptors, is divided into two subtypes, IA and IB, which transmit signals from tyrosine-protein kinase-coupled receptors and G protein-coupled receptors, respectively. Among them, PI3K IA type is a heterodimer composed of catalytic subunit P110 and regulatory subunit P85 and has dual activities of phosphatidylinositol kinase and serine-threonine protein kinase. The catalytic subunit has 3 isoforms of p1 10a, pl 10 and p110δ encoded by 3 different genes, the regulatory subunit is encoded by 3 genes, and there are 5 isoforms such as p85a, p85 , p55y, p55a, and p50a, Among them, p85 is a phospholipid protein substrate of many receptor tyrosine kinases. In resting cells, the p85-p1 10 heterocomplex exists in the cytoplasm and is inactive.
Akt (also known as protein kinase B, PKB) is a serine/threonine-protein kinase that belongs to the AGC protein kinase superfamily and exists in three isoforms: Akt1/PKBa, Akt2/PKB , and Akt3/PKB . These three types are derived from different genes and have common features: ①N-terminal is the homology domain of plectrinin, containing a 3-phosphoinositide binding region similar to other signaling molecules; ②central kinase domain, which is highly related to PKA and PKC. Similarly, position 308 of this region contains threonine necessary for partial activation of Akt; ③ C-terminal is a regulatory domain carrying a phosphorylation site of the hydrophobic motif (CHM), and position 473 of this region contains Serine necessary for full activation of Akt. Akt is a direct target protein downstream of PI3K.
Abnormální aktivace signální dráhy PI3K/Akt se vyskytuje u mnoha maligních nádorů. Jasnější mechanismy zahrnují (1) tyrosinkinázu-zprostředkovanou aktivaci PI3K, jako je vazba fosforylované tyrosinkinázy na podjednotku p85 nebo přímá vazba mutantní Ras na PI3K, což vede k aktivaci PI3K; (2) Somatické genové mutace, jako jsou mutace v PTEN tumor supresorovém genu, zabraňují uzavření dráhy PI3K a nedávno bylo zjištěno, že mutace genu PIK3CA jsou přítomny u 30 procent epiteliálních nádorů; výše zmíněná abnormální aktivace PI3K{11}}zprostředkovaná tyrosinkinázou a mutace somatických genů mohou vést k abnormální buněčné proliferaci a způsobit nádory, jako je rakovina vaječníků, rakovina prsu, rakovina slinivky, rakovina plic, rakovina tlustého střeva a další zhoubné nádory.
Dráha PI3K/Akti je považována za primární dráhu přežití rakovinných buněk a je známá jako „anti-apoptotická dráha“. Různé onkogenové tyrosinkinázové receptory, jako je Src, Ras, Rac, Abl atd., mohou aktivovat PI3K. Fosforylovaný PI3K produkuje fosfatidylinositol 4,5-bifosfát (PIP3) na buněčné membráně. PIP3 způsobuje, že Akt je postupně aktivován fosfoinositid -dependentními kinázami 1 a 2 (PDK1 a PDK2), což vede k přenosu Akt z cytoplazmy do cytoplazmatické membrány, fosforyluje Akt na Thr308, Ser473 a plně aktivuje Akto u lidských nádorů Abnormální aktivace Akt znamená abnormální zvýšení růstu, proliferace, metabolismu a antiapoptotických účinků nádorových buněk.